Skp2调控胶质瘤的增殖、衰老和肿瘤生成

发布时间：2024-04-27 23:28

　　背景:胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤,尽管通过手术,或者辅以放疗和化疗,患者预后依然不容乐观。一线化疗药物替莫唑胺的应用虽然延长了患者的生存期,但是频发的耐药也使得攻克胶质瘤治疗瓶颈的道路变得困难。因此当前寻找更为积极有效的治疗方法,如逆转耐药等迫在眉睫。S期激酶相关蛋白2(Skp2)是Fox蛋白家族成员,它与Skp1,Cullin1和Rbx1共同组成SCF复合物。Skp2作为SCF复合物E3连接酶通过识别底物使其泛素化,然后经蛋白-泛素酶体途径发生降解或者增进与其他蛋白质之间相互作用、调节蛋白质活性等来调控重要的细胞生物学过程,如细胞周期、DNA修复、Akt激活和有丝分裂等。例如,Skp2通过泛素介导G1期检查点细胞周期依赖蛋白激酶(CDK)抑制p21Cip1/Waf1和p27Kip1的降解来调控细胞周期。细胞周期的稳定性是肿瘤能否为维持其持续增殖的重要标志。p21^Cip1/^Waf1是作用广泛的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂,它的稳定性是细胞周期正常进行和细胞正常生命活动所必须。而p27^Kip1作为细胞周期的负性调...

【文章页数】：70 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图1Skp2的致癌特性

广州医科大学硕士学位论文14可以破坏固有的凋亡途径从而使癌细胞获得顺铂的耐药性，当沉默Skp2表达后，鼻咽癌对顺铂的敏感性增加[61]。与此同时，在肺鳞癌中，沉默或下调Skp2表达水平可以增癌细胞对紫杉醇的敏感性，增加了靶向Skp2来攻克肺癌患者对紫杉醇耐药的治疗可能性[62]。....

图2Skp2的小分子抑制剂（注：引自YiSunetal,BiologyandTherapeutics,2020）

广州医科大学硕士学位论文16基于AlphaScreen技术的高通量筛选的两种化合物NSC689857和NSC681152具有抑制Skp2与Csk1结合作用[77]。Skp2与Csk1结合失败，则Skp2未能募集p27使其发生泛素化而降解，这样可以导致p27蓄积，细胞周期停滞，进而....

图3-1Skp2表达增高提示神经胶质瘤预后不良A.与正常组织相比，Skp2在肿瘤里面高表达;B.Skp2mRNA表达水平在LGG和GBM均增高，但在GBM更具意义;C.神经胶质瘤中（LGG和GBM）中，Skp2高表达患者的总体生存期较Skp2低表达患者短;

第三章结果29图3-1Skp2表达增高提示神经胶质瘤预后不良A.与正常组织相比，Skp2在肿瘤里面高表达;B.Skp2mRNA表达水平在LGG和GBM均增高，但在GBM更具意义;C.神经胶质瘤中（LGG和GBM）中，Skp2高表达患者的总体生存期较Skp2低表达患者短;

图3-2干扰Skp2的表达可以抑制胶质瘤的增殖A.WesternBlot检测细胞系（Ast、A172、U87、U118、U138、U373、LNZ308、U343）的Skp2表达水平；B.WesternBlot检验在细胞系U87、U138和LNZ308中Skp2基因干扰效果；C.下调Skp2后，胶质瘤细胞增殖减慢；

第三章结果31图3-2干扰Skp2的表达可以抑制胶质瘤的增殖A.WesternBlot检测细胞系（Ast、A172、U87、U118、U138、U373、LNZ308、U343）的Skp2表达水平；B.WesternBlot检验在细胞系U87、U138和LNZ308中Skp2基因....

本文编号：3965862