2型糖尿病胰岛功能衰竭的多组学研究

发布时间：2020-11-14 00:22

　　 胰岛β细胞数量减少和功能缺失是T2D(type 2 diabetes,2型糖尿病)发生的重要因素,其机制非常复杂,受到大量分子动态调控。目前已报道有多种事件与该过程相关,如内质网应激(endoplasmic reticulum stress)、氧化应激(oxidative stress)、炎症通路激活及AS(alternative splicing,可变剪切)等,但缺乏系统层面的分析。为了研究胰岛衰竭的分子变化过程,我们选择了与人类T2D表型非常相似的GK(Goto-Kakizaki)大鼠动物模型作为研究对象。利用RNA-Seq和蛋白质组学技术,我们对4到24周不同周龄GK大鼠的胰岛组织进行了转录组和蛋白质组定量分析。研究发现GK大鼠的胰岛衰竭过程呈现出两个不同的阶段特征:在早期阶段(4到6周)胰岛细胞主要代谢类型由有氧氧化磷酸化逐渐转向无氧糖酵解,并伴随低水平炎症反应及胰岛素合成代偿性增加;而随着疾病发展,在后期阶段(8到24周)胰岛组织炎症反应急剧增强,同时β细胞功能性代偿机制丧失。通过对基因表达水平进行时序分析,我们共发现了 5551个DEGs(differential expression genes,差异表达基因),且其中大部分为首次报道与T2D相关。我们相信这些组学数据对于T2D后续研究和定量分析具有重要参考价值。此外,我们还发现了一个参与胰岛β细胞AS调控过程的新蛋白DDX1(DEAD-boxhelicase 1)。通过RNA-Seq和CLIP-Seq联合分析,我们鉴定出了数百DDX1直接靶向的ASGs(alternative splicing genes,可变剪切基因)。这些基因主要编码钙离子结合蛋白、高电压门控钙离子通道和跨膜转运体,与胰岛素分泌密切相关。抑制INS-1细胞中的DDX1蛋白表达,可引起细胞中钙离子浓度降低且胰岛素分泌过程受损,表明DDX1在胰岛β细胞AS和胰岛素分泌过程中有着重要作用。
【学位单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R587.1
【部分图文】：

逐渐加入了进来［４３］，如何进行多维度数据联合分析是现在急需解决的难题，我们需??要定义出能解释该疾病的最小因子集合，并对差异进行定量描述，这也是目前及未??来Ｔ２Ｄ精准医疗研究的重点［４４］。图１．２为Ｆｌｏｒｅｚ等最新提出的糖尿病精准医疗工作??模型ｐ２］。??ＣＵｎｉｃａｌ－ｂａｓｅｄ?ｃａｔｅｇｏｒｔｅｔ?ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ?ｄａｔａ?Ｏａｔａ－ｄｒｔｖｅｎ?ｃａｔｅｇｏｒｔｅｓ??ＨＭ１ｃ２Ｍ＜９％?Ｃｋｔｔｌｍｙ??ＶＩ—ｉ?蠱鱼?＾?￣??Ｉ?？?ｉｎｓｕｌｎ?ｒｅｓ＾ｔｉｎｃｅ??重里?？?０？ｗｎｃｉｒｉｏｎｎａｆｅｏｆ）?＿?Ｃｌｕ？ｌｔｒ３??（Ｗｎｏｎ＾／ｔｒａｎｓａｉｆｔｏｉＫＳ）???ｍ?ＭＭａｂｏｔｏｃｎｉｃｓ?ｐｒａ？ｔ?ＡＴ?Ａｔｔｏｒｗｂｍｙ??ＫＳ?Ａ?？?Ｂｔｏｏｄｍｅｌａｂｏｉａｍｓ?Ｗ??？?Ｔｒｓｓｕ＾－＾ｔｏｆｔｏｔｙ?ｍｅｔａｂｏＭｅ?Ｃｌｕｓｌｔｒ４????ｄｙｎｏｍｃｓ?〇ｃｅｌ／ｌｖｅｉ／??Ｏｕｌｍｉｃｒｏｔｔｏｔ．??Ａ?Ｕｌｔｔｔｙｌｔ?ｂｒｔｗｖｉｏｒｉ??｜｜｜￡?ＨＰ??图１．２精准医疗在糖尿病中的应用??示意图表示如何通过多维度的生物大数据整合来实现精准医疗在糖尿病中的应用，建立新的??疾病分类标准，达到更佳有效的治疗目的。??６??

凋亡水平明显较高［６８］。但近期研宄结果表明，胰岛Ｐ细胞数量的减少是细胞新生??（ｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ）、增殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）和调亡共同影响的结果［７（）］。其中新生胰岛Ｐ细??胞主要来自干细胞或祖细胞分化（图１．５）?［７１］，或其他细胞转化［７２￣７４］，增殖来自胰岛??Ｐ细胞的自我复制，而凋亡则是由细胞凋亡通路触发的细胞程序性死亡。胰岛卩细胞??新生、增殖和凋亡均受到细胞内外大量的信号调控，它们的综合水平决定了胰岛Ｐ??细胞数量的多少，Ｅｒｉｃａ?Ｍａｎｅｓｓｏ等利用ＨＩＰ大鼠模型对这一过程进行了数学分析，??１０??

华中科技大学博士学位论文??过程依赖于剪切体（ｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅ）来执行（图１．６）?［７８］。其中剪切体由５个ｓｎＲＮＰ，??Ｕｌ、Ｕ２、Ｕ４／Ｕ６、Ｕ５以及近２００个蛋白质共同组成，Ｍａｒｋｕｓ?Ｃ．?Ｗａｈｌ等对其动态组??装和工作过程进行了详细描述［７９］。顺式调控元件和反式剪切因子的作用关系被称为??“剪切密码”，其综合作用效果决定了剪切信号是促进还是抑制。具体顺式调控元??件有?ＥＳＥ（ｅｘｏｎｉｃ?ｓｐｌｉｃｉｎｇ?ｅｎｈａｎｃｅｒ，外显子剪切增强子）、ＥＳＳ（ｅｘｏｎｉｃ?ｓｐｌｉｃｉｎｇ?ｓｉｌｅｎｃｅｒ，??外显子剪切沉默子）、ＩＳＥ（?ｉｎｔｒｏｎｉｃ?ｓｐｌｉｃｉｎｇ?ｅｎｈａｎｃｅｒ，内含子剪切增强子）、ＩＳＳ?（ｉｎｔｒｏｎｉｃ??ｓｐｌｉｃｉｎｇ?ｓｉｌｅｎｃｅｒ，内含子剪切沉默子），分别对应外显子或内含子可以促进或抑制??ＡＳ发生的区域。常见的剪切因子有ＳＲ?（ｓｅｒｉｎｅ／ａｒｇｉｎｉｎｅ－ｒｉｃｈ?ｐｒｏｔｅｉｎｓ，丝氛酸／精氣??酸富集蛋白）和ｈｎＲＮＰ?（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｎｕｃｌｅａｒ?ＲＮＰｓ，核不均一核糖核蛋白）蛋白家??族［８（）］
【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 ;糖尿病新世界2018年第21卷总目录[J];糖尿病新世界;2018年24期

2 闫华伟;何恩鹏;张凤;王国元;韩欢;杨宁涛;;浅谈运动对糖尿病影响的生理学分析[J];内蒙古体育科技;2016年01期

3 ;吃西兰花或可治疗糖尿病[J];心血管病防治知识(科普版);2017年07期

4 ;更正[J];现代生物医学进展;2015年30期

5 宗克强;王耀光;;不同运动间歇时间对2型糖尿病大鼠股四头肌GLUT4含量的影响[J];山西青年;2017年04期

6 蔡晓刚;;防治糖尿病可贴耳豆[J];家庭中医药;2017年10期

7 李端;;十字花科蔬菜或可治疗糖尿病[J];中老年保健;2017年08期

8 高嘉彬;罗亮;黄昶荃;;老龄2型糖尿病大鼠维生素D与胰岛素抵抗的关系[J];中国老年学杂志;2011年17期

9 陈伟燕;郑小伟;;糖尿病大鼠海马神经元电压门控钠离子通道的研究[J];浙江中医药大学学报;2008年01期

10 杨竞,杨进,魏新冰,丁华,侯建新;糖神散对糖尿病大鼠周围神经病变影响的实验研究[J];山东中医药大学学报;2001年03期

相关博士学位论文 前10条

1 钟雯;2型糖尿病胰岛功能衰竭的多组学研究[D];华中科技大学;2018年

2 方传明;参芪复方对运动的糖尿病大鼠血糖及骨骼肌影响的研究[D];成都中医药大学;2018年

3 钟文;参芪复方防治糖尿病相关性肌少症的作用及机制研究[D];成都中医药大学;2018年

4 李爽;AIP1在糖尿病创面愈合分子机制中的作用及其靶向治疗研究[D];南方医科大学;2015年

5 张海波;Myocardin基因修饰脂肪干细胞移植治疗糖尿病大鼠ED的实验研究[D];南方医科大学;2017年

6 彭丽媛;PGF2α保护2型糖尿病患者并发非增殖性糖尿病视网膜病变的研究[D];天津医科大学;2017年

7 曾孝宇;糖尿病相关干眼患者临床指标及泪液细胞因子的变化[D];天津医科大学;2018年

8 郭伟红;GLP-1受体激动剂通过下调TLR4介导的炎症通路对糖尿病大鼠心血管的保护作用[D];天津医科大学;2018年

9 徐志刚;LIF基因修饰人脐带间充质干细胞移植治疗早期糖尿病大鼠视网膜病变的实验研究[D];天津医科大学;2018年

10 邢燕;糖尿病肾脏疾病尿MIF排泄水平分析及二甲双胍的干预作用[D];山东大学;2018年

相关硕士学位论文 前10条

1 王会铭;2型糖尿病患者C肽水平与房颤的相关性研究[D];郑州大学;2018年

2 彭海英;类似信使核糖核酸的非编码核糖核酸对2型糖尿病大鼠背根神经节嘌呤2X_3受体和降钙素基因相关肽介导神经病理痛的作用研究[D];南昌大学;2013年

3 关倩倩;基于抗糖尿病活性的山药粉制备技术及特殊医用主食研究[D];扬州大学;2018年

4 偶晨;电针减少罗格列酮所致2型糖尿病体重增加的中枢调控机制研究[D];南京中医药大学;2015年

5 曾豆云;降糖活络丸治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效观察[D];湖南中医药大学;2018年

6 王靓;基于结构化中医住院病历的围绝经期2型糖尿病中医诊疗特点探讨[D];中国中医科学院;2018年

7 李琪;基于文献及真实世界数据的中医药治疗消渴（2型糖尿病）的分析研究[D];成都中医药大学;2018年

8 段莹;穴位持续皮下胰岛素输注对2型糖尿病血糖和生存质量影响的临床研究[D];成都中医药大学;2018年

9 林彩霞;青钱柳双瓜袋泡茶对2型糖尿病大鼠降糖降脂作用及其机制研究[D];广西医科大学;2018年

10 高玲;木瓜苦桑片对2型糖尿病大鼠的作用及其机制研究[D];广西医科大学;2018年

本文编号：2882831