代谢酶PDK3与转录因子HSF1形成正反馈环路促进胃癌化疗耐药的机制研究

发布时间：2023-07-27 08:10

　　背景:化疗是大多数肿瘤病人术后或者姑息治疗的主要手段,尤其是像胃癌这样缺乏有效靶向药物的肿瘤。迄今为止,化疗耐药仍然是肿瘤治疗失败的主要原因之一。葡萄糖代谢重编程是肿瘤化疗耐药的重要机制,我们前期的研究表明糖酵解在胃癌耐药细胞株中明显增强,然而关于糖酵解在肿瘤耐药细胞中的激活及其影响肿瘤耐药的机制目前尚不完全清楚。丙酮酸脱氢酶激酶(pyruvate dehydrogenase kinase,PDK)是线粒体中决定丙酮酸命运的关键酶,通过负性调控丙酮酸脱氢酶复合体抑制丙酮酸进入三羧酸循环而促进肿瘤细胞糖酵解。我们通过表达谱芯片筛选发现胃癌耐药细胞中PDK3显著上调,但目前PDK3在胃癌耐药肿瘤细胞中高表达的机制和作用尚未见相关报道。目的:明确PDK3在胃癌耐药细胞糖酵解激活中的作用及其对胃癌化疗耐药的影响,并深入探索PDK3在胃癌化疗耐药中的表达调控机制。方法:运用气相飞行时间质谱(GC-TOF/MS)分析研究敏感细胞SGC7901、耐药细胞SGC-R、PDK3及热休克因子 1(Heat shock factor 1,HSF1)高表达的SGC7901 细胞中的葡萄糖代谢谱变化,并采用比色...

【文章页数】：123 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
致谢
中文摘要
英文摘要
英文缩略词表
1. 引言
2 材料和方法
    2.1 主要仪器和试剂
    2.2 实验方法
3 实验结果
    3.1 PDK3在耐药细胞株中高表达
    3.2 PDK3通过增强糖酵解促进胃癌化疗耐药
    3.3 PDK3抑制剂DCA通过抑制糖酵解逆转胃癌化疗耐药
    3.4 HSF1通过转录水平调控PDK3的表达
    3.5 PDK3通过阻断HSF1的泛素化降解促进其高表达
    3.6 PDK3与HSF1蛋白相互结合干扰HSF1被GSK3β磷酸化
    3.7 HSF1通过增强糖酵解促进化疗耐药
    3.8 HSF1抑制剂可以逆转化疗耐药
4 讨论
5 结论
参考文献
综述
    参考文献
作者简历及在读期间取得的科研成果



本文编号：3837658