紫草素及其衍生物抗肿瘤作用研究进展
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紫草素及其衍生物抗肿瘤作用研究进展
摘要: 紫草的主要有效成分紫草素及其衍生物已被证实具有良好的抗肿瘤作用, 其抗肿瘤作用机制涉及多个靶点。本文在文献报道的基础上, 对紫草素及其衍生物的抗肿瘤作用及其机制进行综述。重点阐述紫草素及其衍生物在诱导细胞凋亡、诱导细胞坏死、以基质金属蛋白酶为作用靶点、作用于蛋白酪氨酸激酶、抗肿瘤血管再生等方面的抗肿瘤作用及其机制。最后对紫草素类衍生物抗肿瘤活性的研究现状进行概述, 并对以紫草素为先导的抗肿瘤药物研究加以展望。
关键词: 紫草素; 抗肿瘤作用; 细胞凋亡; 细胞坏死; 基质金属蛋白酶; 蛋白酪氨酸激酶; 抗肿瘤血管再生
Antitumor effect research progress of shikonin and its derivatives
ZHU Meng-yuan, WANG Ru-bing, ZHOU Wen, LI Shao-shun*
( School of Pharmacy, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200240, China)
Abstract : Shikonin, the main active ingredient of Lithospermum, and its derivatives have been proved to have antitumor effects, and the anti-tumor mechanisms involve multiple targets. Based on recent literatures, this review focuses on the antitumor effects and its mechanisms. More emphases are given on the aspects of induction of apoptosis, induction of necrosis, acting on matrix metalloproteinase, acting on the protein tyrosine kinase and antiangiogenesis. The current status and problems of shikonin derivatives in antitumor effects are simply summarized and lookout for the development of antitumor drugs with shikonin as leading compounds.
Key words : shikonin; anti-tumor effect; apoptosis; necrosis; matrix metalloproteinase; protein tyrosine kinase; antiangiogenesis
紫草为紫草科 (Boraginaceae) 多年生草本植 物, 在我国及亚欧等国分布广泛, 产于我国东北及内蒙等地的紫草为硬紫草 ( Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc), 其主要有效成分为紫草素 (shikonin, 1 ), 产于我国新疆等地的紫草为软紫草 ( Arnebia euchroma Johnst), 其主要有效成分为阿卡宁 (alkannin, 2), 为紫草素的对映异构体[1]。中医中药认为紫草味苦、性寒, 有凉血、活血、解毒和透疹等功能, 长期用于疮疡、淋浊、热症等, 为《中华人民共和国药典》 收载的临床常用中药[2]。紫草素及其衍生物作为紫草的主要有效成分, 已经被证实具有抗炎、促进伤口愈合、抗菌、抗病毒、抗血栓、抗甲状腺功能亢进、抗免疫功能低下、降血糖、保肝护肝等多种生物活性[3, 4], 特别是其抗肿瘤作用, 已被大量研究所证实[3, 5−11], 引起研究人员的广泛关注。
紫草素类化合物的抗肿瘤机制涉及多个靶点, 文献报道的紫草素类化合物的抗肿瘤作用机制包括诱导细胞凋亡、诱导细胞坏死、抑制拓扑异构酶、抑制蛋白酪氨酸激酶、抗肿瘤血管生成、影响肿瘤细胞信号传递等一系列的化学预防和治疗途径。本文将在文献报道的基础上, 重点阐述紫草素及其衍生物的抗肿瘤作用及其机制。
1 诱导细胞凋亡
细胞凋亡是指细胞在发育的一定阶段出现的程序性死亡, 是多细胞生物的一种基本生命活动[12, 13], 肿瘤细胞能被化学药物诱导变异和凋亡[14]。许多研究表明, 紫草素类化合物可以通过此种机制来抑制肿瘤细胞生长。
目前国内外对紫草素诱导凋亡的研究以及凋亡发生时与之相关的信号转导途径的研究非常关注, 已经发现许多基因、蛋白酶和蛋白激酶包括caspase、p53及MAPK 家族等在这一过程中起着重要的作用[6, 8, 15]。
1.1 Bax 和Bcl-XL 介导的信号转导通路 Bax 和Bcl-XL 是Bcl-2家族的主要成员, 前者为促凋亡因子, 后者为抗凋亡因子, 在细胞凋亡过程中起着重要调控作用[16]。Bax 能从细胞的其他部分移向线粒体, 改变线粒体膜的通透性, 促使细胞色素c 的释放, 进而激活caspase[17]。肿瘤抑制基因p53 是细胞凋亡的一个调控中心, 可调控多种癌基因的表达[18]。除促进细胞凋亡外, p53 蛋白也是细胞周期进程的调控者[3, 19, 20]。
吴振等[14]发现人黑色素瘤细胞 (A375-S2) 对紫草素非常敏感, 在较低的浓度和较短的作用时间内具有很强的细胞毒活性。紫草素对A375-S2 细胞生长有明显抑制作用, 形态学上断定为凋亡, 进一步实验发现紫草素诱导了caspase 激活, 进而推测凋亡的可能机制是紫草素首先激活了上游的 caspase 9, 接着触发了caspase的级联反应, 激活了下游的caspase 3, 导致了细胞凋亡。而深入研究发现, 紫草素作用于细胞9 h, p53 蛋白表达增加, 之后略有下降, 作用3～24 h, Bax 蛋白的表达上调, 同时下调了Bcl-XL 蛋白的表达, 12 h 后可发现细胞色素c 的释放。这证实了凋亡机制为通过p53 激活促凋亡蛋白Bax, Bax导 致细胞色素c 的释放和caspase 的激活, 致使细胞 凋亡。另有研究者[21]进一步证实了紫草素通过活化p53 降低cdk4 的表达来抑制A375-S2 细胞生长, 滞留细胞周期。紫草素诱导的细胞凋亡由 p53 介导, 通过上调Bax 下调Bcl-2释放细胞色素c, 导致caspase 8 、caspase 9 及下游的caspase 3 的活化。
1.2 MAPK 家族参与的胞内信号转导通路 丝裂 原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinases, MAPKs) 是细胞内的一类丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶。MAPKs信号转导通路在细胞增殖、分化、凋亡等过程中具有至关重要的作用[22]。MAPKs信号通路包括细胞外信号激酶 (extracelluar signal-regulated kinase, ERK) 通路、c-jun氨基端激酶 (c-jun N-terminal kinase, JNK) 通路和细胞表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 通路等。
ERK通路是最经典的, 也是介导细胞增殖和肿瘤形成的一条重要通路, pERK (phosphorylation-ERK)是ERK 的活化形式[23]。EGFR 是表皮生长因子受体家族成员之一, EGFR 信号通路在生理过程中发挥重要作用。JNK 是一种能够特异性磷酸化c-jun的蛋白激酶, 是MAPK 家族的主要成员之一。
有研究[24]表明, JNK 通路的激活与肿瘤的发生发展密切相关。Kim 等[23]研究发现紫草素衍生物明显抑制pERK 活化c-JNK, 通过调节pERK、JNK 、PKC-α的活性起到抑制肿瘤生长作用。
Singh等[25]发现紫草素以时间和剂量依赖性的方式抑制人表皮细胞增殖, 降低EGFR、ERK1/2及酪氨酸激酶的磷酸化水平, 进而影响细胞质的MAPK 信号通路, JNK 的磷酸化水平增加。同时有研究者[6]发现紫草素以剂量和时间依赖性方式抑制人骨肉瘤细胞系 (143B) 生存, 诱导ROS 的产生, 增加ERK蛋白的磷酸化, 降低Bcl-2的表达, 引起细胞凋亡。
总之, 紫草素能够增加胞内与凋亡有关的蛋白的磷酸化水平, 降低与增殖有关的蛋白的磷酸化水平, 参与调控细胞凋亡。
1.3 HIF-1 介导 缺氧诱导因子-1 (HIF-1) 是一种组织在缺氧环境中产生的具有转录活性的核蛋白[26], HIF-1的表达程度与肿瘤的恶性程度、新生血管的表达程度以及预后不良呈正相关[14]。
刘昕等[27]体外细胞筛选实验证实, β -羟基异戊酰紫草素 ( β -HIVS) 对前列腺癌细胞 (PC-3) 有明显的选择性抑制作用。使用荧光素酶报告基因检测发现, 细胞中的核转录因子- κ B (NF-κ B) 转录活性无明显变化, 而HIF-1转录活性受抑制, 且呈剂量依赖效应, 其下游基因VEGF (HIF-1 下游靶基因血管内皮生长因子) 表达下调, 且细胞中HIF-1α 蛋白累积减少, 由此推断其机制可能是β -HIVS 减少低氧条件下PC-3中HIF-1α 蛋白水平, 抑制其转录活性, 使下游促细胞生长靶基因VEGF 表达下调。中国科学院上海药物研究所丁健等[9]设计合成了一系列侧链具有芳基磺酰胺结构的新型紫草素衍生物, 体外活性实验显
示, 此类紫草素衍生物大多数对HeLa及HL60的活性优于紫草素, 进一步实验证实, 其能够有效降低乳腺癌MDA-MB-231细胞中HIF-1α 的表达。
针对HIF-1, 作者课题组[28]设计并合成了一系列结构新颖的β -HIVS 类似物, 抗肿瘤活性测试结果显示, 大多数化合物活性远优于阳性对照5- 氟尿嘧啶, 与β -HIVS 活性接近或更好, 其中最为突出的β - HIVS的醚类化合物, 不仅对前列腺癌细胞 (DU-145) 的抗肿瘤作用增大, 并且对肿瘤细胞的选择性也有所提高。
1.4 TRAP1 参与调节细胞凋亡 肿瘤坏死因子相关受体蛋白1 (TRAP1) 存在于线粒体基质中, 是热休克蛋白90的四大亚型之一。
Masuda等[22]发现β -HIVS 抑制TRAP1基因表达。当用β -HIVS 处理人白血病细胞 (HL60) 、人类小细胞肺癌细胞 (DMS114), 发现在凋亡过程中线粒体中的TRAP1以时间和剂量依赖的方式减少。用TRAP1特异性的siRNA 处理后的DMS114 细胞对β -HIVS 诱导的凋亡很敏感, 并且细胞线粒体中细胞色素c 的释放增加。而β -HIVS 对TRAP1的抑制可以被N -乙酰半胱氨酸 ( 抗氧化剂) 阻断, 这些结果表明线粒体中TRAP1的表达抑制在紫草素衍生物诱导凋亡中起到重要作用。
1.5 Nur77/Bcl-2 凋亡通路 作者课题组与厦门大学曾锦章课题组合作研究[29]证实乙酰紫草素SK03通过调控Nur77/Bcl-2凋亡通路诱导细胞凋亡, 即孤儿受体Nur77 出核后定位于线粒体, 并与Bcl-2相互作用诱导细胞凋亡。在SK03 的基础上, 作者合成了两个新的乙酰紫草素衍生物—5, 8-二乙酰氧基-2-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-1, 4- 萘醌 (SK06) 和5, 8-二乙酰氧基-6-(1- 乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-1, 4- 萘醌 (SK07), 深入研究发现, SK07 对于诱导凋亡有更强的作用 ( 通过提高Nur77 的蛋白水平及其在线粒体的定位), 但是Nur77 蛋白的mRNA 表达水平不发生诱导作用, 是转录后的调节。用普霉素A (LMB)
和SK07共同处理细胞, 可以抑制SK07介导的Nur77的出核转运及凋亡。由此推测紫草素衍生物参与了Nur77/Bcl-2介导的细胞凋亡。
1.6 ROS 的参与 一些生物抗氧化剂在过渡金属 如铜离子存在时可以形成活性氧 (reactive oxygen species, ROS)[30]。铜离子自然存在于核染色质中, 可以调动金属螯合剂。在不同组织中铜离子浓度从13 μ mol·L−1到56 μ mol·L−1不等, 在肿瘤组织中铜离子浓度显著提高[31]。
文献[32, 33]报道ROS 参与了由紫草素诱导的细胞凋亡过程。Cheng 等[34]证实在铜离子存在下紫草素诱导ROS 介导DNA断裂, 导致人宫颈癌细胞 (HeLa) 凋亡。Singh等[25]
用紫草素处理人白血病细胞 (K562), 结果发现细胞凋亡并伴随着大量ROS 的产生, 同时
伴随着JNK 、p38 蛋白的激活, 线粒体细胞色素c、Smac/DIABLO 的释放, caspase 9 、caspase 3 的激活, PA RP 的断裂。而当清除了 ROS 后以上所有过程 (JNK、p38 磷酸化, 细胞色素c 、Smac/DIABLO 释放, PARP裂解以及诱导的细胞凋亡) 均消失。
1.7 NF- κB 途径 Ruan等[35]对紫草素诱导人舌鳞癌细胞 (Tca-8113) 凋亡的NF-κ B 信号转导途径进行了研究, 发现紫草素处理后磷酸酶-lKAPPAba 蛋白的表达、核内NF-κ B 与DNA的结合活性明显下降, 同时Bcl-2 的表达也明显降低。进而证明紫草素在Tca-8113 细胞的抗肿瘤作用是通过抑制NF-κ B 途径, 进而激活caspase蛋白家族起作用。
2 诱导细胞坏死
细胞坏死不同于细胞凋亡, 是以细胞形态学坏死和自我吞噬的激活为特征。其形态学特征为胞质细胞器水疱形成、内质网膨胀、细胞骨架降解、质膜破裂、线粒体严重被破坏、基质密度增加、突起膨胀、被粗内质网缠绕, 而细胞核很少受到影响。
胡汛等[36, 37]研究发现紫草素可以以非细胞凋亡的方式诱导人乳腺癌细胞 (MCF-7) 和人胚肾293 细胞 (HEK293) 死亡, 其诱导的细胞死亡不同于凋亡, 以质膜完整性被破坏为特征, 在形态学上是细胞坏死 (necroptosis), 并且也发现紫草素对药物敏感细胞MCF-7 和HEK293 有类似的作用。同时证实紫草素诱导的细胞死亡不受P- 糖蛋白介导的抗药性影响, 既绕开了肿瘤的凋亡耐受, 又避开了 P-gp 等药泵造成的多药耐药性, 对耐药性肿瘤细胞有效。
3 以MMP-9为靶点
基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinase, MMP) 是一种与肿瘤侵袭和转移密切相关的蛋白酶, 与血管形成过程中基质膜的降解密切相关, 也是促进血管形成的重要因子之一。 Min 等[38]对紫草素是否抑制肿瘤细胞浸润进行了研究, 发现紫草素在2.5～10 μ mol·L−1
下作用24 h不会对人高转移性腺囊癌细胞 (ACC-M) 产生毒性, 但能使ACC-M细胞浸润降低, 并且这种作用有浓度依赖性。进一步的研究证实紫草素主要降低了 ACC-M细胞中MMP-9的活性, 而MMP-9在肿瘤细胞转移中有重要作用, 初步推测MMP-9是紫草素作用的靶点之一。
4 作用于蛋白酪氨酸激酶
蛋白酪氨酸激酶 (protein tyrosine kinase, PTKs) 是一种选择性使不同底物的酪氨酸残基磷酸化的酶[39]。众多研究发现酪氨酸磷酸化在细胞调节的许多过程中起重要作用, 比如细胞增殖、分化、代谢、信号传递基因表达等过程[40, 41]。PTKs与肿瘤形成、生长过
程有密切关系, 已成为抗肿瘤研究的重要新靶点。
Takai 等[42]在研究中发现β -HIVS 是蛋白酪氨酸激酶的AT P 非竞争性抑制剂, 与正常细胞相比, 可以对癌细胞有更高的敏感性抑制, β -HIVS 处理后的细胞更多的停留在G0 /G1 相。同时, Masuda 等[24]发现紫草素及β -HIVS 可以非竞争性地抑制EGFR、PTKs
的活性, 特别是β -HIVS, 对PTKs表现出极好的活性 (IC50为2.5 μ mol·L−1), 进而深入研究了β -HIVS 的抗肿瘤机制, 发现该紫草素衍生物通过抑制PTKs 的活性, 进而抑制polo-like 激酶 (PLK1) 的活性, 最终导致肿瘤细胞凋亡。
5 抗肿瘤血管再生
许多血管生长因子参与血管再生过程, 比如血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 、转移生长因子 (transformation growth factor, TGF)。针对抗肿瘤血管再生的抗肿瘤药物研究已成为研究重点。
Lee 等[43]研究证实紫草素在5 μ mol·L−1
浓度下对VEGF 诱导的人脐静脉内皮细胞 (HUVECs) 增殖抑制率达40%, 乙酰紫草素在10、20 μ mol·L− 1也有明显的抑制作用。紫草素、乙酰紫草素和β - 羟基异戊 酰紫草素分别在5 、10、10 μ mol·L−1对VEGF 诱导的内皮细胞的迁移有非常明显的抑制, 抑制率分别为75% 、50% 和60%, 同时抑制了新血管的生成。体内实验中发现紫草素、异丁酰紫草素和β - 羟基异戊酰 紫草素明显抑制了肿瘤组织的生长, 同时也发现这3个化合物明显抑制了VEGF 介导的肿瘤血管的再生、转移及新血管的形成。
6 其他
拓扑异构酶 (TOP) 通过断裂连接DNA链决定DNA的拓扑异构状态[44]。拓扑异构酶已被作为化学预防研究中的重要靶点, 因为拓扑异构酶参与很多重要的过程, 比如DNA复制转录重组。一系列紫草素酯类衍生物已被用以研究它们对TOP-Ⅰ的抑制作用[7, 45]。在体外实验中已经证实紫草素及其衍生物 可以与DNA拓扑异构酶相互作用[7, 45, 46]。另有研究者[46]报道紫草素通过形成一个可断裂的复合物可以诱导TOP-Ⅱ介导的DNA断裂。
端粒酶是由核酸蛋白质构成的DNA聚合酶, 具有延长端粒的作用, 以弥补细胞分裂时染色体末端的缩短, 解决末端复制问题。端粒酶的激活、端粒长度的调节与肿瘤的发生密切相关。目前端粒酶已被作为最为广谱的肿瘤标志物之一, 抑制端粒酶的活性已经成为一种治疗肿瘤的特异靶点[47]。
尽管众多研究结果表明紫草素及其衍生物具有极好的抗肿瘤作用。但到目前为止, 还没有一个紫草素或其萘醌类似物成为临床应用的抗肿瘤药物。存在的主要问题是该类化合物的广泛细胞毒性, 缺乏抗肿瘤作用的特异选择性。紫草素的可修饰结构位点并不多, 主要包括母核萘茜、含有 6 个碳原子的侧链及侧链上羟基。虽然过去的十多年, 已有数十个国内外课题组展开了紫草素及其衍生物的合成, 但进展缓慢, 主要侧重于对其侧链长度及侧链羟基的改造。众多结果显示, 紫草素保持侧链6 个碳原子结构, 侧链羟基成酯活性较好 ( 如β -HIVS 、β , β - 二甲基丙烯酰紫草素), 但不能改变其广泛的细胞毒性、缺乏选择
性等缺点。
作者课题组近年来对紫草素衍生物的合成及抗肿瘤活性进行了较深入研究, 旨在降低紫草素的非特异性细胞毒性, 提高其作用选择性和靶向性。作 者在保持侧链基本结构的同时, 在侧链羟基引入各种不同的取代基, 并在此基础上, 成功实现对紫草素萘茜母核氧烷基化, 共合成了300 多个紫草素萘茜 母核氧烷基化衍生物, 测试了其体外和体内抗肿瘤活性。结果显示, 这些化合物的体外细胞毒性大大降低, 降低程度与烷基化程度成正比, 紫草素萘茜母核氧二甲基化衍生物的细胞毒作用与紫草素比较降低了一个数量级, 但动物体内对移植瘤的抑制作用却明显增强。初步作用机制研究显示, 该类紫草素衍生物表现出很强的对凋亡抵抗蛋白Bcl-XL 的抑制作用, 活性达到nmol·L− 1级。部分化合物表现出对凋亡活 化蛋白Bax 的激活作用, 活性在nmol·L−1～μ mol·L−1级之间。
总之, 虽然作者课题组对紫草素及其衍生物抗肿瘤作用的研究取得了一定进展, 发现了一些活性较好、具有较大研究价值的化合物, 但其具体的分子作用机制因给药方式和细胞种类有所不同, 其抗肿瘤作用机制涉及多个靶点, 如诱导细胞凋亡、诱导细胞坏死、以基质金属蛋白酶为作用靶点、作用于蛋白酪氨酸激酶、抗肿瘤血管再生、拓扑异构酶抑制以及端粒酶抑制作用等, 其明确的作用靶点和作用机制还有待进一步证实。相信随着更多紫草素类化合物的合成、抗肿瘤活性及其作用机制研究的不断深入, 将有效促进紫草素衍生物作为抗肿瘤药的研究开发。
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