PARP抑制剂及BET蛋白抑制剂在口腔鳞状细胞癌中的联合治疗作用及机制的探究

发布时间：2023-05-27 02:14

　　目的口腔鳞状细胞癌(OSCC)是一种常见的口腔恶性肿瘤,对患者的颂面部美观及功能均有巨大影响,因而对患者的身心健康影响均较大。全世界每年新增的口腔鳞状细胞癌患者数量约为50万。尽管近年来口腔鳞状细胞癌的治疗方法已经有了较大进展,各种治疗药物的临床前研究层出不穷,但目前临床上对口腔鳞状细胞癌特异性较高的药物仍然不多。晚期口腔鳞状细胞癌患者的平均5年生存率目前仍然较低,约为50%。因此,口腔鳞状细胞癌患者对更有效的药物的需求依旧迫在眉睫。近年来,通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复的过程以治疗恶性肿瘤的靶向药物是一个研究热点,如PARP酶家族抑制剂。PARP酶家族是一类DNA损伤修复酶,在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用。然而,迄今为止,口腔鳞状细胞癌对PARP抑制剂耐药的分子机制尚未被阐明。因为PARP抑制剂的作用机制,我们考虑从协同其抑制DNA损伤修复的角度提高其抗癌作用。同源重组(HR)依赖于DNA序列的同源性/同一性,是最精确的DNA损伤修复机制之一。在恶性肿瘤细胞中抑制HR过程,以期提高同源重组功能正常的恶性肿瘤对PARP抑制剂的敏感性的药物治疗策略可能有一定的临床效益。目前的...

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中文摘要
ABSTRACT
符号说明
前言
1. 实验方法
    1.1 细胞培养
    1.2 试剂和抗体
    1.3 预实验
    1.4 细胞活力测定
    1.5 克隆形成实验
    1.6 细胞凋亡分析
    1.7 细胞周期分析
    1.8 免疫荧光实验
    1.9 定量RT-PCR (qRT-PCR)检测
    1.10 Western blotting分析
    1.11 异种移植口腔鳞状细胞癌小鼠模型
    1.12 数据分析
2. 结果
    2.1 PARP抑制剂奥拉帕尼上调口腔鳞状细胞癌细胞HR和PD-L1,促进BRD4的表达
    2.2 BET抑制剂和PARP抑制剂协同抑制细胞增殖
    2.3 BET抑制剂与PARP抑制剂协同诱导细胞凋亡,与p53水平升高相关
    2.4 BET抑制剂和PARP抑制剂联合治疗引起细胞周期阻滞
    2.5 BET抑制剂和PARP抑制剂协同抑制体内肿瘤生长
    2.6 BET抑制剂和PARP抑制剂联合抑制ATR/CHK1通路介导的HR
    2.7 BET抑制剂和PARP抑制剂联合降低了BRD4和PD-L1的表达水平
3. 讨论
全文总结
图表及说明
参考文献
致谢
学位论文评阅及答辩情况表



本文编号：3823696