C一反应蛋白与肿瘤诊疗的研究进展

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　　c一反应蛋白(CRP)是炎症反应中最敏感的急性时相蛋白。最近的研究发现，CRP基因多态性与疾病的发生、发展存在着一定的关系，同时对肿瘤的研究已发展到基因水平，发现癌症患者的血液中存在着肿瘤DNA，CRP基因就是其中一个。人们发现CRP基因序列或表达情况的变化，在一定程度上可以诊断肿瘤，这无疑是一种非侵入性诊断方法，并为后续肿瘤的诊疗提供依据。

　　1 CRP分子结构及生物活性CRP是一种环状五聚体蛋白，分子量为105 500，由5个相同的多肽亚基构成五聚体，亚基以非共价键结合，每个亚基含有187个氨基酸。CRP的每个亚基表面含有CRP的配体结合位点，亚基的另一面含有C1q、FcTR结合位点 。

　　CRP在肝脏中合成，主要受控于白细胞介素1(IL一1)、白细胞介素6(IL一6)、肿瘤坏死因子及其他调控因子。CRP通过与补体C1q和FcTR的互相作用显现出大量的生物活性。CRP通过氧化后抑制血小板活化因子(Platelet—Activating Factor，PAF)对花生四烯酸的释放，来发挥在炎症中的调节作用；此外它通过促进抑制性T淋巴细胞增殖，在免疫调节中发挥作用。

　　在正常情况下，含量较少，当机体发生炎症、感染、恶性肿瘤或组织受损时血清CRP水平迅速上升，在急性时相蛋白的经典炎症反应中它也是最敏感的一种，因此在机体发生上述状况时CRP可以作为较敏感的检测指标之一。由于CRP广泛分布在人体血液、胸水、腹水甚至心包积液、关节液中而极易被检测出，因此CRP可作为较方便的检测指标。

　　2 CRP基因结构及对CRP的调控CRP基因定位于1q21一lq23区之间，有2个外显子，基因组长为2．5 kb，外显子中间由一个内含子隔开，由2 263个核苷酸组成，编码206个氨基酸残基。

　　CRP基因主要在转录水平的表达上进行调控，大量的体外和体内实验表明，IL一6是主要诱导物，CRP基因主要通过C／EBP家族成员、STAT3转录因子的活化和NF—KB来控制CRP的表达。据推测，CRP水平可能是一种IL一6基因多态性遗传表型。同时IL一1、糖皮质激素和其他一些因素，包括补体活化产物与IL一6协同作用，以增强其效应。而且急性期CRP的构象变化同样能够影响CRP基因表达转录的后阶段，降低内质网中的羧酸酯酶的亲和力，使CRP在内质网的释放率显着加快，使血清CRP水平迅速升高。

　　3 CRP与CRP基因多态性的关系目前大多数学者认为CRP基因多态性与CRP存在着密切的关系。有学者 通过基因多态性与冠心病临床荟萃分析后得出：CRP基因在一定程度上影响CRP水平的表达。这也表明CRP基因多态性与CRP之间存在着一定的关系。Rhodes等 在对系统性红斑狼疮的研究中发现：10个CRP单核苷酸多态性与CRP浓度存在着关系，而且基因中有4个和CRP存在强相关。Kivimaki等 通过对1 609芬兰年轻人中两个年龄组(3～18岁和24～39岁)的CRP基因多态性(rs2794521A>G，rs3091244C>T>A，rs1800947G>C，rsl130864T>C，rs1025G>A)的研究，得出：结合所有的单倍体型，基因多态性影响CRP水平分别占儿童的3．9％ ，占成年人的3．3％ ，2个年龄段均数都为5．0％。

　　同时Pai等 也得出CRP水平高低与基因多态性有关，他发现高水平CRP与单核苷酸多态性rs1417938A>T、rs3093068G >C相关，但低水平CRP却与rs1800947G>C，rc1205C>T有关。以上的研究说明CRP与CRP基因多态性关系密切。4 CRP与非肺癌肿瘤治疗的研究进展近些年来，通过对肿瘤的研究发现，肿瘤患者的血清CRP明显升高，且与肿瘤的发生、发展、预后都有一定的关系。希腊学者做了一项前瞻性的研究 。J，发现血清CRP浓度的升高与多种恶性肿瘤包括肝癌、胃癌、膀胱癌等的发病风险增高存在关联性，这种关联性也许与机体对炎症的一系列免疫反应相关，炎症刺激了肿瘤细胞生长同时产生了生物标志物，这也同时证明了CRP可能在肿瘤的发生发展中扮演着重要角色。

　　在消化系统肿瘤方面，叶永生等 通过分析98例胃癌患者治疗前后血清CRP水平后发现：术前CRP阳性患者的淋巴结转移率明显高于CRP阴性患者，术后CRP阳性者胃癌转移率也大。这一结果提示术前CRP水平可以作为胃癌恶性程度预测指标之一。其他学者也认为CRP与大肠癌有相关性。郭小刚等 通过分析大肠癌患者术前、术后与对照组(体检者)的CEA、TPA、CRP时发现：总阳性率为86．7％ 的患者同时检测CEA、TPA、CRP，3者联合检测的阳性率远远高于任一单项检测的阳性率。近几年通过对肝病的研究发现CRP的表达不仅与肝病的性质有关，而且还是肝癌的一种高敏指标。黄胜兴等 通过分别检测肝癌、肝硬变、肝炎的CRP含量后发现，血清CRP在肝癌患者中高表达，而肝硬变及肝炎中的血清CRP含量较它低。梁展华等_l。。也得出了相似的结果，且发现血清CRP在肝病患者疗效判断中有重要的价值。

　　随着分子生物学技术的发展，白血病的病因学已从群体医学、细胞生物学进入分子生物学的研究。何丽雅等 通过对化疗后粒细胞缺乏发热伴败血病的白血病患儿检测CRP水平，从中发现CRP对急性白血病的早期治疗同样提供了一定依据。

　　目前对于CRP与肿瘤的研究大多集中于CRP水平，对于CRP基因多态性与肿瘤的关系上研究较少。

　　Motoyamas等¨ 对食管胸段鳞癌的患者研究发现，有淋巴结转移的患者CRP rs1205基因型频率明显升高，而CRP rs2794521、rs1800947和rsl130864基因型频率在淋巴结转移中升高不明显，表明食管胸段鳞癌淋巴结转移可能与CRP基因多态性有关。

　　5 CRP与肺癌治疗的研究进展由于炎症发生的同时机体伴随着细胞的损伤、修复，增殖甚至是突变，因此炎症在肿瘤的发生发展中扮演着重要角色，而CRP作为一种炎性蛋白，研究CRP水平是否能够预测肿瘤的患病风险以及指导临床治疗、临床预防及预后都具有重要的意义。肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，发展快，预后差，在全世界居于恶性肿瘤的第二位甚至首位，且它的发病率和死亡率一直呈明显上升趋势。

　　国外许多学者采取测定CRP水平来预测烟民患非小细胞肺癌(NSCLC)的风险。Stephen等 通过观察检测受试吸烟者的血清CRP水平，同时通过支气管镜等相关检查及定期随访，结果发现有支气管进行性增生异常病变的受试者占50％，且相比无此病变受试者，有病变者的CRP水平高了64％，差异有统计学意义。而在CRP水平低时，受试者发生于支气管进行性增生异常病变的几率明显降低，由此得出，疾病在演变最终导致NSCLC发生的过程中，CRP水平的高低与罹患率存在着相关性。其他学者也做了相关的实验，得出了相似的结论，这些研究结果证实了CRP水平的测定有助于NSCLC的早期发现。