帕比司他的合成工艺研究

发布时间：2024-04-20 02:06

　　帕比司他(Panobinostat,Farydak)是一种新型有效的组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HADC)小分子非选择性抑制剂。该药物于2015年2月获得美国食品药品管理局(FDA)批准,在临床上主要用于治疗某些患者的复发性多发性骨髓瘤。近年来,多个临床前实验表明帕比司他在白血病和多种肿瘤的治疗中具有良好的效果。因此,改进帕比司他的合成工艺具有实际意义。本文开发了一种合成帕比司他的新合成路线:以苯肼和5-氯-2-戊酮为起始原料,经过缩合、分子内成环以及重排反应后得到中间体2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺。然后以“一锅煮”法制得关键中间体(E)-3-(4-(((2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯盐酸盐,最后与过量的羟胺反应制得目标化合物。此合成路线共3步,收率为40%(以4-氯甲基苯甲醛计),比文献合成路线缩短了一步,革除了有毒试剂的使用,收率相当。此路线由于其操作要求简单、成本低、在帕比司他合成中具有很大的实际应用潜力。另外,此合成路线的中间体及目标化合物结构经MS、¹HNMR和^1...

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图1部分11DACi结构

重庆医科大学硕士研究生学位论文。HADCi还可上调细胞周期蛋白激酶抑制物并且瘤细胞分化与细胞周期停滞[22-23]。有研究表明，关的P2蛋白表达，并降低了细胞周期相关蛋白i具有共同的药效基团，包括表面识别基团（caBG）和链接ZBG与CAP的接头(linker)[....