间变性淋巴瘤激酶基因突变诱导的耐药机制及激酶活化特征构象变化的分子动力学模拟研究

发布时间：2024-04-01 00:10

　　蛋白质激酶是人体内最大的一类蛋白家族。蛋白酪氨酸激酶通过催化多种底物蛋白质的酪氨酸残基磷酸化来调节细胞中的绝大多数信号传递通路,从而在细胞生长、新陈代谢、分化和凋亡等生理过程中发挥非常重要的作用。蛋白酪氨酸激酶已经成为很多癌症的靶点。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种受体型酪氨酸激酶,属于胰岛素受体超家族。它的异常表达如基因突变、重排及扩增与多种人类恶性肿瘤密切相关,如间变性淋巴瘤,非小细胞肺癌,神经母细胞瘤,炎性肌纤维母细胞瘤等。间变性淋巴瘤激酶可以诱导活化一系列下游细胞信号通路来实现调控肿瘤细胞的生长、分化和迁移。以ALK为靶点的靶向疗法已经在多种肿瘤的临床治疗中取得了非常好的效果,但耐药性问题的不断涌现使ALK的靶向治疗药物在肿瘤治疗的应用上受到了限制。因此,探究ALK耐药性产生的原因、明确ALK异常活化的机制对肿瘤的靶向治疗有着非常重要的意义。本文利用多种分子动力学模拟方法,对几种临床发现的ALK基因突变引发的抑制剂耐药机制进行了深入系统的研究,同时本文还深入的讨论了ALK基因突变以及ATP诱导的ALK变构与激酶活化的关系。论文的主要内容如下:1.ALK基因突变诱导的阿列替尼耐药...

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图1.1蛋白质磷酸化示意图

图1.1蛋白质磷酸化示意图受体酪氨酸激酶是人体内最大的一类酶联受体，它是许多激素、细胞因子生长因子的高亲和力细胞表面受体，在人类基因组中鉴定的90种酪氨酸激酶

图1.2受体酪氨酸激酶结构域

图1.2受体酪氨酸激酶结构域间变性淋巴瘤激酶（ALK）简介变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）是受体酪氨

图1.3ALK结构域示意图，ALK的胞外部分由两个MAM结构域（氨基酸264-427和480-626），LDL结构域（氨基酸453-471）和富含甘氨酸的结构域

ALK的胞外部分由两个MAM26），LDL结构域（氨基酸453-471）和富含）组成,跨膜结构域（TMD-氨基酸1031-10氨酸激酶（PTK-氨基酸1116-1383）结构域

图1.4ALK激酶结构域的双叶结构，ALK激酶结构域（PDB:3LCT）包含一个较小的N-lobe（氨基酸残基1093-1199）和一个较大的C-lobe，N-lobe包含了5个反向折叠的β-折叠（橘粉色）和一个主要的αC-螺旋（黄色），C-lobe主要

ALK激酶结构域的双叶结构，ALK激酶结构域（PDB:3LCTN-lobe（氨基酸残基1093-1199）和一个较大的C-lobe，N-lo折叠的β-折叠（橘粉色）和一个主要的αC-螺旋（黄色），C螺旋构成（灰蓝色）和一个活性loop构成（紫红色），铰链区示，富....

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