提高CAR-T细胞疗法安全性的新型“分子开关”设计

发布时间：2024-01-30 03:08

　　嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法是肿瘤免疫学发展最快的领域之一。近年来,其彻底改变了癌症治疗的模式,并凭借在B细胞白血病和淋巴瘤治疗中出色的临床数据,成为癌症治疗的新突破,为免疫细胞治疗打开了一扇新的大门。但是随着因严重细胞因子释放综合征和脱靶效应而死亡的病例报导,对CAR-T安全性问题的思考也随之而来。关键科学问题是如何进一步提高CAR-T的可控性和安全性。一个可实现的策略是使用自杀基因系统在副作用发生时能够将体内的CAR-T细胞清除从而降低甚至避免副作用对机体的伤害。本论文选用一段截短的人CD38分子作为“开关”标记,与CAR共表达于CAR-T细胞上,建立了一个新型的CAR-T自杀基因系统。另外还对CAR-T构建过程中获得高滴度病毒的浓缩方式优劣做了比较和探讨。主要研究内容如下:首先对人CD38分子进行裁剪,与CAR基因拼接,构建两种结构不同的表达模式。具体步骤为通过分析CD38抗体药达木雷单抗(Daratumumab)的抗体识别表位,裁剪掉CD38胞内段和胞外非结合区段,获得截短的CD38序列(CD38t)。第一种种设计可以实现CD38t分子与CAR分别在细胞膜上共表达,将C...

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【学位级别】：硕士

图1.1CAR的发展（ZhenguangWang等，2017）

图1.2大样本量的CAR-T治疗毒副作用临床研究（JulianeGust等，2017；KevinAHay

图1.3增强CAR-T安全性设计的示意图（张昂等，2017）

图1.4通过ADCC（CDC）清除CAR-T细胞的自杀基因系统（SarwishRafiq等，2020）

本文编号：3889379