YAP对HER2阳性乳腺癌细胞曲妥珠单抗耐药性的影响及相关机制研究

发布时间：2024-01-20 18:05

　　乳腺癌(Breast cancer)是女性最常见的恶性肿瘤,是导致女性死亡的第二大癌症原因。近年来,随着肿瘤个体化治疗的不断发展,乳腺癌患者的预后得到很大改善。但是,肿瘤的复发和患者的耐药已成为困扰临床治疗的另一难题。抗人类表皮生长因子受体2(HER2)靶向治疗药物——曲妥珠单抗(又称赫赛汀)是临床治疗HER2扩增型乳腺癌的一线药物。但是,其最终耐药率高达65%,这其中包括70%的患者在治疗初期对曲妥珠单抗治疗敏感,最终也获得耐药性。因此,研究发现一些预测乳腺癌患者对曲妥珠单抗治疗的耐药性的可靠生物学指标以及患者预后的预测因子势在必行,旨在更好的指导临床选择个体化治疗方案,及阐明乳腺癌患者获得耐药的潜在分子机制,为二线疗法与药物的研发提供理论依据。Hippo通路是近年来新发现的肿瘤相关信号转导通路,其通过调节细胞的凋亡和增殖,在维持组织器官大小及肿瘤发生发展中起着重要的作用。Yesassociated protein(YAP)蛋白是Hippo通路的下游效应因子,是一种转录共激活因子,而且YAP蛋白在多种人类肿瘤中都存在不同程度的表达。YAP蛋白与不同的转录因子相互作用,决定其在肿瘤生物...

【文章页数】：85 页

【学位级别】：博士

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摘要
abstract
常用缩略词中英文对照表
前言
第1章 综述
    1.1 乳腺癌的分子分型
    1.2 乳腺癌新辅助化疗
    1.3 曲妥珠单抗耐药性的相关机制
    1.4 Hippo信号通路的核心组件
    1.5 YAP蛋白在肿瘤中的生物学作用
第2章 实验材料与方法
    2.1 实验材料
        2.1.1 临床样本及实验用细胞株
        2.1.2 实验试剂
        2.1.3 试剂配制
    2.2 主要仪器设备
    2.3 实验方法
        2.3.1 免疫组织化学染色
        2.3.2 免疫组织化学评分系统
        2.3.3 细胞的培养与传代
        2.3.4 冻存细胞的复苏
        2.3.5 培养细胞的冻存
        2.3.6 细胞转染
        2.3.7 干扰序列与载体
        2.3.8 CCK8法检测细胞活力
        2.3.9 流式细胞仪检测细胞凋亡实验
        2.3.10 Western blot免疫印迹法检测蛋白表达实验
        2.3.11 RT-qPCR实验
        2.3.12 统计学分析
第3章 实验结果与分析
    3.1 检测YAP蛋白在乳腺癌样本中的表达水平及其临床意义
        3.1.1 YAP蛋白在乳腺癌样本中表达水平的检测
        3.1.2 YAP蛋白表达与乳腺癌患者各临床病理学特征的相关性
        3.1.3 YAP蛋白在乳腺上皮细胞和乳腺癌细胞中的表达情况
        3.1.4 YAP蛋白表达对乳腺癌患者生存期的预测意义
    3.2 YAP对乳腺癌细胞曲妥珠单抗耐药性的影响
        3.2.1 YAP蛋白在曲妥珠单抗治疗敏感以及治疗耐药乳腺癌细胞株中的表达情况
        3.2.2 乳腺癌细胞经曲妥珠单抗治疗后YAP蛋白表达量的变化情况
        3.2.3 乳腺癌细胞经曲妥珠单抗治疗后AKT和MAPK通路蛋白的磷酸化水平变化情况
        3.2.4 在BT474-TS中沉默YAP基因并获得稳定沉默细胞株..
        3.2.5 YAP蛋白表达对曲妥珠单抗诱导乳腺癌细胞凋亡的影响.
        3.2.6 AKT抑制剂抑制BT474-TR细胞对曲妥珠单抗治疗的耐药性
    3.3 YAP、AKT、p-AKT和p73在新辅助化疗患者样本中的表达情况及临床意义
        3.3.1 YAP、AKT、p-AKT和p73在新辅助化疗患者样本中的表达情况
        3.3.2 新辅助化疗前样本中YAP、AKT、p-AKT和p73的表达与患者pCR率的相关性分析
第4章 讨论
    4.1 YAP在乳腺癌中的临床意义
    4.2 YAP对HER2扩增型乳腺癌曲妥珠单抗耐药性的影响
    4.3 YAP作为治疗疗效的预测因素
第5章 结论
第6章 论文创新性总结
参考文献
作者简介及在学期间所取得的科研成果
致谢



本文编号：3881303