头孢菌素类抗生素的最新研究进展

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中国抗生素杂志2011年2月第36卷第2期

文章编号：1001-8689(2011)02-0086-07

头孢菌素类抗生素的最新研究进展
薛雨 陈宇瑛*

(中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所，成都 610052) 摘要：头孢菌素类抗生素为在临床上使用的一类十分重要的

抗菌药，目前对其研究仍然是抗生素药物研发的热点。本文通 过检索和收集国内外有关头孢类抗生素方面的大量文献和统计数据，简述了其发展历程，归纳出近年来国内外头孢类抗生素的 市场前景及发展趋势并对该类药物近年来的研究热点及未来的研究方向进行了探讨。头孢类抗生素研究在整个抗生素工业中仍 将具有广阔的前景。 关键词：抗生素；头孢菌素；进展 中国分类号：R978.1 文献标识码：A

New development of cephalosporin antibiotics
Xue Yu and Chen Yu-ying
(Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, China National Pharmaceutical Group Corporation, Chengdu 610052)

Abstract Cephalosporins antibiotics play an extremely important role in clinical use. This article summarized the history and the main trend of cephalosporins in the domestic and foreign markets, through retrieving massively domestic and foreign literature. The hot spots of cephalosporins in recent years and the development in future are also discussed. The research have shown that the antibiotics of cephalosporins have broad prospect in the whole industry of antibiotics. Key words Antibiotics; Cephalosporin; Development

1

头孢菌素类抗生素简介 1948年意大利的Bronyzn 发现头孢菌素，1956
[1] [1]

根据头孢菌素类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性 及其开发年代可分为以下四代： 第一代头孢菌素[3-4]是上世纪60年代及70年代初 开发的，多为半广谱抗生素，耐青霉素酶，对革兰 阳性菌(包括耐青霉素的金黄色葡萄球菌)相当有效， 对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶的稳定性较差，仅 对大肠埃希菌、奇异变形菌、流感菌、伤寒杆菌和 痢疾杆菌有一定活性。因此，主要用于耐青霉素金 黄色葡萄球菌和其他革兰阳性菌感染。代表药有头 孢唑林(cefazolin)、头孢乙腈(cefacetrile)、头胞噻

年Abraham 等从头孢菌素的培养液中分离出头孢菌 素C和头孢菌素N，并于1961年确定了头孢菌素C的 结构。美国礼来公司于1962年成功地采用化学裂解 头孢菌素C制造出头孢菌素母核7-ACA后，其发展相 当迅速，到目前为止已开发了50多个品种。头孢菌 素类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、 耐酸、耐碱、低致敏、耐β-内酰胺酶、副作用小等 特点，品种数量居各类抗生素首位 。
[2]

收稿日期：2010-01-15 作者简介：薛雨，男，生于1986年，在读研究生，主要从事药物化学研究。E-mail: [email protected]。 *通讯作者，E-mail: [email protected]

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薛雨等

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啶(cefaloridine)、 头孢氨苄(cefalexin)、头孢噻吩 (cefalotin)、头孢拉定(cefradine)。 第二代头孢菌素
[3-4]

来国内外头孢菌素类抗生素的市场状况，并对今后 市场前景作一初步分析和预测。 2.1 2.1.1 国外头孢菌素市场份额与研究开发状况 国外头孢菌素市场状况 全球抗感染药物市场排名前4位分别是：头孢菌 素类抗生素(约占抗感染药物市场50%市场份额)、氟 喹诺酮类(约占15%)、半合成青霉素类(约占13%)以 及大环内酯类抗生素(约占5%)[10]。 国外头孢菌素类抗生素在抗感染药物中占较大 比重，约占抗感染药销售额的40% [11]。2002年头孢 菌素国外销售额为73.48亿美元，比上年增长3.9%。 2004年世界头孢菌素制剂的销售额为102.2亿美 元，占抗感染药物销售额的37.5%，比上年增加了 11.7%。到2005年世界头孢菌素的销售额平均以10% 的速度递增，超过了5%的世界药品市场综合年增长 率。2006年全球畅销品种排行榜中，头孢菌素占两 名，分别为罗氏的头孢曲松和葛兰素史克的头孢呋 辛酯[11]。头孢品种的增长幅度情况见表1。
表1 2001—2007年头孢类药物年均增长幅度排名[12] 2001 to 2007
排名 1 2 3 4 5 6 7 品名 头孢吡肟(cefepime) 头孢丙烯(cefprozil) 头孢地尼(cefdinir) 头孢克肟(ce?xime) 头孢羟氨苄(cefadroxil) 头孢泊肟酯(cefpodoximeproxetil) 氯碳头孢(loracabef) 年均增长率/% 42.3 14.4 9.5 -10.1 -10.9 -14.4 -25.2

为上世纪70年代中期开发，

其对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低， 其特点是对革兰阴性菌的抗菌效能较强，主要表现 在抗β-内酰胺酶性能强和抗菌谱广，如革兰阴性菌 (如大肠埃希菌、奇异变形菌等) 易对第一代头孢菌 素耐药，而第二代头孢菌素对这些耐药菌株较有 效；且对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形菌、部分柠檬 酸杆菌、部分肠杆菌属均有抗菌作用。代表药物 有头孢尼西(cefonicid)、头孢呋辛(cefuroxime)、头 孢替坦(cefotetan)、头孢丙烯(cefprozi)、氯碳头孢 (loracabef)。 第三代头孢菌素[5]于上世纪70年代中期至80年代 初被开发。主要特点：抗菌活性强、抗菌谱更广，对 β-内酰胺酶稳定，对革兰阴性菌作用及抗菌谱比第二 代更为优越更为广泛；但对革兰阳性菌的活性不如第 一代(个别品种相近) ，对于粪链球菌、难辨梭状芽胞 杆菌等无效。目前常用品种：头孢噻肟(cefotaxime)、 头孢哌酮(cefoperazone)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢 他啶(ceftazidime)等[6]。 第四代头孢菌素 [7] 于上世纪80年代中后期及90 年代初被开发，主要特点：对各种β-内酰胺酶高度 稳定，对多数耐药菌株的活性普遍超过第三代头孢 菌素。它们对青霉素结合蛋白有高度亲和力，可通 过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周围并维持 高浓度；对染色体介导的和部分质粒介导的β-内酞 胺酶稳定，故对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌 显示了广谱抗菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌 等具有很强活性。目前临床上应用的品种有：头孢 匹罗(cefpirom)、头孢吡肟 (cefepime)、头孢唑兰
[8]

Tab. 1 Average growth rate of cephalosporins ranking from

2.1.2

国外头孢菌素产品研发状况

头孢菌素类抗生素经过40多年的研究开发，全 球目前已上市了50多个品种。现阶段，我国生产的 头孢菌素主要用于满足国内市场需求；而印、韩两 国出口的头孢菌素与7-ACA则对欧洲老牌头孢菌素 生产商如意大利的拉克、荷兰的ADM和英国的葛兰 素史克已构成真正的威胁。近几年，全球头孢菌素 的研究开发明显减缓，一是近几年上市的品种明显 减少；二是临床研究开发的品种明显减少。但研究 开发仍在深入地进行着，许多新化合物、改造后的 化合物作为化疗制剂有的已突破了抗感染的范围， 具有蛋白酶抑制剂的功效[12]。 当前全球抗生素市场增长空间有限，加上新品 种不断上市、产品生命周期缩短和人们对致病菌的

(cefozopran)、头孢噻利(cefoselis)、ceftaroline 等。
[9]

我国于上世纪60年代开始研究头孢菌素，自70 年代成功开发第一个品种头孢噻吩以来，如今用于 临床的头孢菌素类抗生素品种已超过40种。过去几 年中，国内头孢菌素类抗生素的增长速度达到30% 左右，已经超过了医药产品平均增长速度。全球抗 生素市场的平均年增长率约为8%，对比国内外的用 药结构可以发现，我国头孢菌素类抗生素的使用率 和国外头孢菌素类抗生素的使用率有较大的反差。 2 头孢菌素类药物市场与发展概述 本文通过收集和检索国内外有关头孢菌素类抗 生素市场方面的相关文献和统计数据，归纳出近年

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控制及对滥用抗生素引起严重后果的进一步认识， 导致对抗生素使用日趋谨慎。从头孢菌素类抗生素 发展的态势来看，国外头孢菌素类抗生素市场虽然 起伏不定，但总体来看处于减缓的趋势。 2.2 国内头孢菌素类药物市场及发展态势 抗感染类药物一直是我国医药市场中的领军品 种，头孢菌素已占据了抗感染类药物的半壁江山。 随着头孢菌素上游原料药国产化进程的全面提速， 具有实力的企业正向着集约化、规模化方向发展， 从而带动了第二、第三代大宗头孢菌素产量的增 长。我国头孢菌素市场上，合资企业的产品占35% 左右，进口产品占25%左右，国产药品不到40%[13]。 据有关数据显示 ，2009年主要年产量过百吨的 26个抗生素品种总量为4.02万吨，预计2010年达到 4.4万吨，同比增长9.45%，其中8大头孢菌素类品种 将占总量的24.55%。从药品制剂终端市场方面统计 数据来看，2009年，国内头孢菌素类药品市场总规 模为280亿元，2005—2009年其销售规模的平均增长 率为25.36%。另据中国化学工业协会信息部数据显 示，2009年，国内22个城市样本医院用药中，全身 用抗感染药物用药金额达到了157.33亿元，其中头孢 菌素类药物为86.06亿元，占据了全身用抗感染药物 市场的54.70%，比上一年增长了22.54%。头孢菌素 类药物的前5位品种分别是：第二代品种头孢替安、 头孢呋辛、头孢孟多；第三代品种头孢米诺、和头 孢哌酮/舒巴坦钠。数据显示，第二代品种在前5位品 种中占据3席，用药金额占前5位品种的62.23%，表 现出特有的竞争力 。
[14]

发展时期，需求量不断增加。随着国产化的比例增 大，进口不断减少，价格也不断下降，产品竞争激 烈；生产技术待提高，自主品种少，我国从60年代研 发，研制成功11个品种，仅为世界上品种的20%[16]。 我国头孢菌素类药物研发起步较晚，但发展趋势较 快，在加大中间体原料药生产的同时，加强国内头 孢品种的自主研发，相信会有更多具有自主知识产 权的头孢菌素类药物冲击国际和国内市场。 以上，虽说不能代表抗生素企业的实际产销动 态，却也是医药市场发展和新产品开发未来趋势的 “风向标”，对头孢菌素类药物前瞻性发展有一定 的借鉴意义。 3 3.1 头孢菌素类抗生素的研究进展与应用前景 头孢菌素类抗生素的研究近况 头孢菌素类抗生素药物是临床上用于治疗细菌 感染所导致疾病的常用药物，已发展到第四代头孢 菌素类抗生素。近年来的主要研究开发方向：一是 研究寻找提高抗革兰阳性菌、铜绿假单胞菌和厌氧 菌活性的新一代头孢菌素，尤其是对耐甲氧西林金 黄色葡萄球菌(MRSA) 敏感及对β-内酰胺酶稳定的新 型头孢菌素；二是对活性高的化合物进行修饰，制 备成前药，改善药学性质；三是开发一类与其它药 物组合而成的复方制剂，以期得到协同与增强各自 的药理活性且避免某些不良反应的药物。 3.1.1 新型头孢菌素类抗生素 为寻找抗菌谱广、活性高的化合物[17-19]，目前研 究的热点是对头孢烯酸的7-位氨基用氨基噻唑肟或 氨基噻二唑肟基团修饰，通过在3-位引入不同的基 团，来寻找新型头孢菌素类抗生素。 (1)对MRSA敏感的头孢菌素类化合物。 MRSA[20-21]是临床常见的致病菌之一，已上市的 头孢菌素类抗生素大多对其无效。Kazuko等[22]报道 了广谱抗菌的头孢烯酸[23]类化合物(图1)。 该类化合物中，头孢烯酸的7-位氨基用氨基噻 唑肟修饰，3-位通过亚甲基连有骈合的五元杂环。 其中，R2~R5为氢或含有磺酰胺的取代基。该类化合 物对MRSA、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)和耐亚
N N H2N S OCH3 H N O O COO R4 N R1 R3 R2 S

2010年全国小头孢菌素类360°高峰论坛中，权 威专家表示，在我国抗生素产业蓬勃发展的形势 下，国产头孢菌素类抗生素产业已形成了三大方 阵：第一方阵是以头孢氨苄、头孢曲松和头孢拉定 为代表的基础药物，每一种原料药的年产量已超过 了2000多吨；第二方阵的6大品种年产量为300~700 吨左右，主要品种是头孢唑林钠、头孢噻肟钠、头 孢哌酮钠、头孢他啶、头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢 呋辛钠；第三方阵是年产量300吨以下的头孢菌素 原料药和“小头孢”类品种，这一方阵中的品种较 多，而且在制造方面具有一定的技术壁垒，属于生 产规模小、终端产品附加值较高的药物，也是近几 年重点城市样本医院用药中居于前列的临床处方药 物[15]。 与国外情况不同，国内头孢菌素市场正处于

S

图1 头孢烯酸类化合物结构通式 Fig. 1 Cephalosporin acid compounds general formula

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胺培南的铜绿假单胞菌有效。当R 1为三氟甲基、R 2 为磺酰胺取代基、R3~R5为氢时，其对金黄色葡萄球 菌、肺炎链球菌和铜绿假单胞菌最低抑菌质量浓度 (MIC值)分别为6.25、0.05、3.13mg/L，明显低于头 孢唑兰和头孢匹罗，是一种可用来治疗耐药菌感染 的新型头孢烯酸类化合物。 由Basilea Pharmaceutica公司开发的全球首个抗 MRSA头孢菌素ceftobiprole(图2)于2008年6月30日宣 布，获准在加拿大上市。
COOH OH N N S O O N H N NH2 N S O N N O H 3C O O O O

更高的抗菌活性。
N N H2N S OCH3 H N O O

S N COOCONH2

图3 Ce?urenam的结构式 Fig. 3 The structure of ce?urenam

3.1.2

前药型头孢菌素类化合物

(1)膦酰胺类头孢菌素类化合物[35] 提高头孢菌素类化合物的水溶性和稳定性，进 行结构改造 [36]，制备成前药也是头孢菌素发展的一 个重要方向。2009年，Ian等 [37] 报道了膦酰胺类头 孢菌素类衍生物。在母核7-位氨基噻唑肟侧链的氨 基上引入膦酰基基团，提高了化合物的稳定性及水 溶性，满足制备注射剂所需的溶解度。在小鼠血浆 中，膦酰胺键水解断裂，释放出活性化合物 [38]。该 化合物的结晶有优良的稳定性，可以注射给药。 Ceftaroline(图4)是由Forest Laboratories公司开 发的一种新型、广谱的前药型头孢菌素类抗生素， 其设计用于治疗包括MRSA、多重耐药肺炎链球菌 (MDRSP)等革兰阳性菌以及通常的阴性菌感染。体 外研究证实，ceftaroline对耐万古霉素、利奈唑酮金 黄色葡萄球菌以及耐青霉素肺炎链球菌具有杀菌作 用。曾在对复杂性皮肤及皮肤组织感染(CSSSI)的多 中心、随机、双盲研究(CANVAS I and CANVAS II) 中，ceftaroline表现出与万古霉素/氨曲南联合治疗具 有相同的疗效。在该两项研究中，ceftaroline表现出 良好的耐受性，其不良反应发生率和患者退出率均与 联合治疗组相当。
N HO H HO P N O N S N OC2H5 H N O O N N S N S CH3

图2 Ceftobiprole的结构式 Fig. 2 The structure of ceftobiprole

Ceftobiprole[24-26]为具有7-氨基噻二唑结构的第四 代头孢菌素，对细菌耐药机制中的PBP2a具有良好的 亲和性，从而对耐药细菌具有强大的抗菌活性；体 外研究没有发现对MRSA具有抗药性诱导作用。但 ceftobiprole水溶性差，不利于制剂开发，Basilea公司 将其做成前药形式(ceftobiprole medocaril)，有效地客 服了其理化上的缺陷，成功开发了ceftobiprole的注 射剂。 (2)抗铜绿假单胞菌的头孢菌素[27-28] 铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa，PA)属 革兰阴性杆菌，因其耐药性不断变化，已成为医院 内获得性感染最严重的条件致病菌之一 [29]。铜绿假 单胞菌的耐药机制极为复杂，主要包括产β-内酰胺 酶、药物作用靶位的改变、酶的修饰钝化作用、外 膜通透性降低、主动泵出作用等，而且它对不同抗 生素有着不同的耐药机制，其中对β-内酰胺类[30]、喹 诺酮类 [31]、氨基糖苷类 [32]抗生素耐药是国内外研究 的重点。 在发展抗MRSA新品种的同时，抗铜绿假单胞 菌类头孢菌素的开发也取得了较大的成果。头孢菌 素类化合物ceflurenam(E-1077，图3)是优良的广谱抗 生素
[33]

S COO·CH3COOH·H2O

图4 Ceftaroline fosamil /Ceftaroline actetate的结构式 Fig. 4 The structure of ceftaroline fosamil /ceftaroline actetate

(2)氨基丙氨酸类头孢菌素类化合物 化合物AS-924(图5)是一种双功能前药，其头孢 母核4-位羧基引入特戊酸甲酯，7-位侧链噻唑环上的 氨基用亲水性的L-丙氨酸修饰 [39]，可以口服给药。 在设计该类前药时，充分考虑到亲水性和亲油性之 间的平衡，具有合理的油水分配系数。

，其质量浓度仅为0.78mg/L时，就能抑制90%

的链球菌和绝大多数的肠杆菌临床试验中。在128例 泌尿系感染的病人中，E-1077的治愈率为92.1%，明 显高于头孢他啶(85.3%)[34]。E-1077不仅对金黄色葡 萄球菌、大肠埃希菌敏感，而且对铜绿假单胞菌显示

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OCH3 H N O O O O O

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O RHN N HN S

N

另外，将头孢菌素类化合物设计成前药，，改善化合
S O

物的药动学，增加药物水溶性和固体稳定性，来提 高在体内的生物利用度。头孢菌素类化合物复方制 剂的研究，也是抗生素领域研究热点，通过药物协 同作用，解决当今细菌耐药的问题。 3.2 头孢之路 国 家 已 经 制 订 了“十二五”医药科技发展规 划，在发展经济与振兴国药的背景下，建议国内头 孢生产企业和研究机构应重点在以下几方面重点投 入：(1)“国家级化学药品开发指南”中重点开发 的头孢品种有：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰、 头孢噻利、头孢卡品酯、头孢唑肟丙匹酶等。(2) 7-ACA，7-ADCA及GCLE是头孢菌素的母核 [46] 也 是决定产品成本的关键中间体，因此应进一步研究 提高其收率，改进工艺，降低药物的不良反应 [47]， 最终可以同国外产品抗衡。(3)加大对特殊耐药菌的 研发力度，如铜绿假单胞菌，因其耐药机制的复杂 性且耐药性的不断变化而成为临床上重点关注的对 象。(4)积极开发新的中间体如GCLE(7-苯乙酰胺-氯 甲基头孢烷酸对甲氨苄酯)，它是具有新的生命力的 中间体，它的出现给青霉素工业开辟了新的时代。 头孢菌素类抗生素作为临床的一线用药竞争十 分激烈，发展前景十分广阔。我国的药品市场是一 个有13亿人口的消费市场，增长迅速。加之随着人 民生活水平的不断提高，对医药产品的需求也越来 越强烈，所以头孢菌素市场潜力较大，竞争激烈， 具有较好的发展前景。笔者认为，在当前激烈的国 内外市场竞争形势下，企业应该加大药品研发的科 技力量，努力推动工艺技术进步，确保产品质量，
S S COONa CH3 N N N N

图5 AS-924的结构式 Fig. 5 The structure of AS-924

3.1.3

头孢菌素+酶抑制剂类复方制剂

由于复方制剂可协同和增强头孢菌素类抗生素 的药效，已成为又一研究热点 [40]。在已开发头孢菌 素类复方制剂中，羟氨苄西林/克拉维酸、头孢哌酮/ 舒巴坦、头孢哌酮/三唑巴坦、头孢曲松/三唑巴坦、 头孢噻肟/舒巴坦等品种以其广谱抑酶作用和较高的 稳定性，而增强头孢菌素的杀菌活性，已成为临床 应用中的重要品种。 由辉瑞公司研制开发的首个也是唯一的β-内酰 胺酶不可逆抑制剂舒巴坦与头孢哌酮的复方制剂， 商品名为舒普深(头孢哌酮钠/舒巴坦钠，图6)，可用 于静脉或肌肉注射。舒普深不仅对各种耐药菌的抗 菌作用明显加强，而且扩大了第三代头孢菌素的抗 菌谱[41-44]。β-内酰胺酶主要通过两种作用机制引起细 菌耐药 [45]：一是酶水解性耐药，破坏抗生素β-内酰 胺环而失去抗菌活性；二是酶包裹性耐药，大量酶 与抗生素结合，阻止药物到达靶位。舒巴坦可直接 地、不可逆地灭活β-内酰胺酶，不受这两种作用机 理的影响。舒巴坦独特的酶抑制作用确保了舒普深 可靠的临床疗效，解决当今细菌耐药的难题。
H3C O O N N O H N O N H O OH O O S Sulbactam O N CH3 CH3 H H N

才能使企业处于不败之地。抗生素市场近几年的跌 宕起伏已经证明，发展技术含量高、内在质量优异 的产品，才能有效增强企业的抗风险能力。 参 考 文 献
[1] [2] 尤启东, 彭司勋. 药物化学[M]. 北京: 化学工业出版社, 2004, 1: 455-477. Ki J C, Jin K K, Ji-Hye L, et al. Structural features of cephalosporin acylase reveal the basis of autocatalytic activation[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2009, 390(2): 342-348. [3] Jack J C, Theresa M B, Joseph T W, et al. Randomized, prospective comparison of first-and second-generation cephalosporins as infection prophylaxis for cardiac surgery[J]. Am J Surg, 1993, 166(6): 734-737. [4] Daniel F S, Clyde T, Ronald N J. β-Lactam antibiotics: The

Cefoperazone

COONa 图6 头孢哌酮-舒巴坦复方制剂 Fig. 6 Cefoperazone-sulbactam compound

综上所述，正在研发中的头孢菌素类抗生素的 结构特征大都是在其头孢母核的7-位上进行结构修 饰以及3-位上引入杂原子取代的芳杂环，在扩大抗 菌谱、提高抗菌活性的同时，对多数耐药菌有效。

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  本文关键词：头孢菌素类抗生素的最新研究进展，由笔耕文化传播整理发布。