查尔酮衍生物与多柔比星联用逆转乳腺癌耐药的研究

发布时间：2024-04-13 09:32

　　多柔比星(DOX)是临床上常用的乳腺癌治疗药物之一。但是,DOX不仅具有严重的毒副作用,而且容易诱导肿瘤细胞产生耐药。为了解决乳腺癌对DOX耐药的问题,我们将DOX与一系列查尔酮衍生物联用以期望找到能提高DOX治疗作用的化合物。在我们的研究中,我们筛选出了一种可有效与DOX联用的新型查尔酮衍生物-C49。MTT实验结果显示,与DOX单药作用相比,C49与DOX联用显著地降低了MCF-7/DOX细胞的DOX-IC50。克隆形成试验、Hoechst 33258染色试验以及流式细胞术实验的结果显示C49与DOX联用可以显著抑制MCF-7/DOX细胞增殖并促进其凋亡。Western Blot试验结果表明,查尔酮衍生物C49是P-gp药物外排的竞争性抑制剂。流式细胞术实验和荧光显微镜实验的结果进一步证明了C49是P-gp药物外排的竞争性抑制剂,其增加了MCF-7/DOX细胞中DOX的积累,从而增加DOX对细胞的细胞毒性。Western Blot试验结果也表明,DOX与C49联用促进了DOX诱导的凋亡通路和PI3K/AKT通路中相关蛋白表达量的改变,提高了DOX的抗肿瘤效果。此外在裸鼠耐药肿瘤模型...

【文章页数】：82 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图１．３乳腺癌耐药的部分机制問??Ｆｉｇ．?１．３?Ｍａｉｎ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍ?ｆｏｒ?ｂｒｅａｓｔ?ｃａｎｃｅｒ?ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ??

肿瘤细胞对化疗药耐药的情况。??随着目前越来越多的研宄重点放在对乳腺癌耐药机制的研宄上，我们对导致该过程??出现的原因也有越来越多的了解。根据现阶段的了解，我们可将其原因概括如下（图１．３）??乳腺癌细胞的ＤＮＡ修复损伤作用增强，化疗药对其细胞毒性作用减少等等；２．肿??瘤细胞利....

图１．４部分ＡＢＣ蛋白家族成员｜Ｓ１１??Ｆｉｇ．?１．４?Ｔｈｅ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｏｆ?ｓｏｍｅ?ＡＢＣ?ｐｒｏｔｅｉｎ?ｆａｍｉｌｙ?ｍｅｍｂｅｒｓ．??

因此，当药物作为外来物质进入细胞内时，成熟的Ｐ－ｇｐ蛋白在ＡＴＰ的帮助下改变??其原本的构象将药物运送到细胞外，继而导致耐药情况的发生。??Ｐ－ｇｐ蛋白分子结构（图１．５）由两部分组成，且这两部分几乎对称。每个部分包含??６个输水跨膜区（ＴＭ），一边为ＴＭ１－６，另一边为ＴＭ７－....

图１．５?Ｐ－ｇｐ蛋白结构图（前、后）１５５１??Ｆｉｇ．?１．５?Ｔｈｅ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｏｆ?Ｐ－ｇｐ?ｐｒｏｔｅｉｎ?（ｆｒｏｎｔ?ａｎｄ?ｂａｃｋ）??

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图１．６?Ｐ－ｇｐ蛋白发挥功能性作用的过程娜图，绿色：底物；蓝色：ＡＴＰ｜Ｓ５１

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本文编号：3952832