抗新生血管新生肽ES2的体外非抗凝肝素化修饰及抗肿瘤作用研究

发布时间：2024-03-27 23:11

　　蛋白质或者是多肽类药物在恶性肿瘤等重大疾病的治疗中具有很高的应用价值,具有高有效性、强特异性、低毒性和副作用、明确的生物学功能等特征,对特定疾病具有无可替代的疗效。内皮抑素(Endostatin,ES)是一个分子量为20 kDa的多肽,是被研究最多的内源性血管新生抑制剂。它可通过抑制肿瘤及其组织附近的新生血管的生成来发挥抗肿瘤作用。ES2(60-70,IVRRADRAAVP)是ES中一段可高效抑制内皮细胞增殖、迁移的氨基酸片段,其体内抑制新生血管生成的活性约为完整ES序列的3倍。但是与小分子化学药物相比,存在稳定性差、半衰期短、免疫原性等共性缺点。通过聚乙二醇化,这些缺点可以得到一定的解决,但是由于聚乙二醇在体内不可降解,其大量长期使用存在一定的风险;另外,由于聚乙二醇不具有任何生物功能,其作用相对单一。近年来,多糖在抗肿瘤研究中获得了飞跃性的进步,由于其抗药性、高安全性以及相对较小的副作用,它们成为抗肿瘤药物筛选的重要信息源之一。研究表明,肝素(Heparin,HP)能与肿瘤部位过度表达的新生血管相关的生长因子(VEGF、bFGF)结合而抑制其活性,从而阻断肿瘤部位血管新生,达到肿瘤...

【文章页数】：175 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图１酪氨酸激酶介导的信号传导途径??Ｆｉｇｕｒｅ?１?Ｔｙｒｏｓｉｎｅ?ｋｉｎａｓｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ?ｓｉｇｎａｌｉｎｇ?ｐａｔｈｗａｙ??２．２抑制肿瘤新生血管的生成??

可以直接使肿瘤的生长受到抑制，另一条通路是抑制ＶＥＧＦ和ＰＤＧＦ，阻断??肿瘤部位血管新生，从而实现抑制肿瘤生长的目的［８］。未来酪氨酸激酶抑制剂的??新的发展方向会倾向于多靶点联合共同作用于阻断信号通路。??Ｇｒｏ？Ｔｈ?ｆａｃｔｏｒ?ｒｃｃｃｐｒｏｔＱｒｔ?＝?Ｃｎｏｋｍｅ?....

图２抗新生血管生成信号传导途径??Ｆｉｇｕｒｅ?２?Ａｎｔｉ－ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ?ｓｉｇｎａｌｉｎｇ?ｐａｔｈｗａｙ??抑制血管新生过程中的任意环节，均能对新生血管的生成产生一定的影响，??

而使基底膜和细胞外基质发生降解，??促使内皮细胞发生游离；③众多处于游离状态的内皮细胞会逐渐向刺激因子处迁??移，发生排列形成条索状的新血管雏形；④内皮细胞快速增殖；⑤内皮细胞重新??排列成排索状，成纤维细胞受到刺激分泌细胞外基质，最终一条完整的新的血管??形成。??ＶＳ＆Ｓ?＼....

图３细胞内的信号转导通路??Ｆｉｇｕｒｅ?３?Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ?ｓｉｇｎａｌ?ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ?ｐａｔｈｗａｙ??

?山东大学博士学位论文???▲?ＧＦ??＼?ａＴ?ＲＴＫ??ＧＲＢ２?ｐｐ?ＳＯＳ?ｒａＳ?ＲＡＦ??＾７ｖ＼ｐｐ?ｆＡＴ??／?ｔ＆?Ｉ??Ｓｕｒｖｉｖａｌ?ｙ?＼?Ｌ?ｍａｐｋ??，４麻丨？、?＼?Ｐ?－??Ｏｄｉｎ?Ｄ１?Ｅ?？?｜??ｐ２７?＾??Ｃｅｌｌ－ｃｙｃｌｉｕ?....

图４靶向细胞周期蛋白??Ｆｉｇｕｒｅ?４?Ｃｙｃｌｉｎ?ｔａｒｇｅｔｉｎｇ??在细胞癌变的整个阶段细胞周期素过表达和ＣＫＩｓ基因缺失时有发生，同时??

?山东大学博士学位论文???

本文编号：3940640