核受体FXR与激动剂复合物的结构生物学研究

发布时间：2024-03-24 17:26

　　21世纪以来,以糖尿病与肥胖症为代表的代谢性疾病的发病率显著升高,对于这些疾病的研究也在逐年增加。胆汁酸是调节机体营养吸收,糖类与脂质代谢的重要生理因子。维持胆汁酸稳态对于维持机体代谢稳态与预防机体代谢紊乱具有重要意义。法尼醇X受体FXR作为机体主要的胆汁酸受体,广泛分布于肝脏,小肠等与胆汁酸代谢密切相关的器官中,一方面在胆汁酸代谢途径中扮演了重要角色,另一方面也在脂质代谢,葡萄糖代谢等方面起到了关键作用。基于上述特征,FXR具有成为相关代谢疾病的新型药物靶点的潜质。FXR在胆汁酸代谢中主要通过对相关蛋白的表达水平进行调节,从而参与了以下机制的调控:抑制胆汁酸代谢核心限速酶CYP7A1的表达,降低肝脏中胆汁酸的合成;上调肝脏中分泌载体胆汁酸流出转运蛋白BSEP的表达,促进肝脏中胆汁酸的分泌;下调肝脏中重吸收载体牛磺胆酸钠共转运多肽NTCP与有机阴离子转运多肽OATP的表达,抑制肝脏中胆汁酸的重吸收过程;下调肠道中重吸收载体胆汁酸转运蛋白ASBT的表达,抑制肠道中胆汁酸的重吸收过程。同时也有研究表明,FXR的小分子配体药物有助于改善各类代谢疾病的症状,包括非酒精性脂肪肝,二型糖尿病,肥胖...

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【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图1-2核受体超家族的简化系统发育树[3]

哈尔滨工业大学理学硕士学位论文-9-图1-2核受体超家族的简化系统发育树[3]1.2法尼醇X受体1.2.1胆汁酸代谢途径胆汁酸是由肝脏中的胆固醇通过两种不同的代谢途径合成，分别称为经典途径（classic）和替代途径（alternative），如图1-3所示。经典途径又称中性（n....

图1-3肝脏与小肠中初级次级胆汁酸合成代谢途径示意图[19]

哈尔滨工业大学理学硕士学位论文-10-途径[18]。研究表明，胆汁酸不仅在肠道中作为脂质与脂溶性维生素的乳化剂，同时也是核受体与G蛋白偶联胆汁酸受体（Gprotein-coupledbileacidreceptor，GPBAR1，或TGR5）的激活配体。被胆汁酸所激活的核受体包括....

图1-4FXR-RXR异源二聚体示意图[5]

哈尔滨工业大学理学硕士学位论文-11-1.2.2法尼醇X受体FXR最初，法尼醇X受体（FarnesoidXReceptor,FXR）是被鉴定为一种孤儿核受体，由甲羟戊酸途径的关键中间体法尼醇衍生物激活[20]。后续研究证实FXR具有多种有效配体，包括CDCA，LCA，DCA以及C....

图3-1镍柱亲和层析色谱

哈尔滨工业大学理学硕士学位论文-41-第3章实验结果与讨论3.1FXR蛋白片段的表达与纯化3.1.1FXR蛋白片段的表达为了使FXR蛋白片段在大肠杆菌中可溶表达，我们尝试了多种载体及Tag。其中pET28a载体的表达量较低，而在pET22a载体中表达量稍有提升，但包涵体过多。根据....

本文编号：3937790