阳离子多糖精胺-普鲁兰在肿瘤治疗中的作用与机理研究

发布时间：2024-02-17 22:50

　　目的:来源于动植物、微生物的天然多糖具有生物相容性好、易修饰等优点,通过引入正电荷基团,可以获得多种阳离子多糖。越来越多的研究结果显示,阳离子多糖不仅可作为核酸、蛋白/多肽及化疗药物的递送载体,用于抗肿瘤研究;其本身还具有免疫刺激作用,某些阳离子多糖已被证实可促进树突状细胞成熟或影响巨噬细胞的表型。在众多阳离子多糖中,通过精胺分子修饰得到的阳离子化精胺-普鲁兰(Pullulan-Spermine,PS)具有脱唾液酸糖蛋白受体靶向性,在介导肝细胞、内皮细胞和神经细胞的基因转染方面展现出独特的优势;我们在前期工作中也观察到,在难转染的白血病细胞上,PS也可有效介导对耐药相关靶基因的RNA干扰。恶性肿瘤包含实体肿瘤和血液肿瘤,对于前者来说,肿瘤组织中的免疫抑制性M2型肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associatedmacrophage,TAM)是肿瘤免疫治疗的重要靶点之一,而血液肿瘤中白血病的治疗靶点则多为突变基因。基于前期工作的基础及领域内相关研究背景,本课题的目的是合成阳离子多糖精胺-普鲁兰(PS),系统研究其对巨噬细胞的作用与分子机制,及其在乳腺癌肿瘤细胞荷瘤小鼠上的抗肿瘤免疫治疗功...

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【部分图文】：

图１．常见多糖及其化学结构式

多糖的结构和化学组成多样性体现在电性（中性或带电）、分子量、亲疏水性等??方面。多糖骨架通常带有多种官能团，如羟基、氨基和羧基，易于进行化学修饰和??改性（图１）【２】。通过氧化、酯化、酰胺化、硫酸化等方式对多糖进行改造修饰，??可以改变亲疏水性、电性等理化特征，赋予多糖多种多样....

图１－２?ＲＮＡｉ的过程以及几类核酸分子发挥ＲＮＡｉ的途径【５９】

而ｓｉＲＮＡ和ｍｉＲＮＡ类似物可以直接诱导形成ＲＩＳＣ复合物。ｓｉＲＮＡ与靶??ｍＲＮＡ完全配对结合，导致靶ｍＲＮＡ降解，而ｍｉＲＮＡ类似物与靶ｍＲＮＡ并不会??形成完全配对，可以在翻译水平抑制基因表达或降级靶ｍＲＮＡ?（图１－２）【５９】。??１６??

图３－１．?Ｍ１／Ｍ２型巨噬细胞标志物表达情况

以未经任何处理的巨噬细胞作为对照（Ｍ０型巨噬细胞）【４－５】，将其ｍＲＮＡ表??达值设定为１。与对照组相比，经ＬＰＳ和ＩＦＮ－ｙ处理后的细胞，其ＴＮＦ－ｃｕ?ＩＬ－ｌｐ、??ＩＬ－６、ＩＬ－１２和ｉＮＯＳ的ｍＲＮＡ表达量均显著上升，而ＣＤ２０６表达显著下降（图３－??１Ａ）。经?....

图３－２．巨暖细胞从Ｍｌ型向Ｍ２型的转变

??表达提高了?１４８倍，在共培养４８?ｈ时也表现出相似的趋势（图３－２）。以上结果表??明，ＬＰＳ和ＩＦＮ－Ｙ处理可以诱导巨噬细胞向Ｍｌ型极化，当培养基含有ＩＬ－４时，Ｍｌ??型巨噬细胞可以向Ｍ２型发生极化，即巨噬细胞可以从Ｍｌ型向Ｍ２型转变。??ＴＮＦ－ａ?ＣＤ２０６???＊....

本文编号：3901455